Después de la muerte de la reina Isabel I de Castilla, el 26 de noviembre de 1504, el rey Fernando fue nombrado regente hasta la unción de su hija como reina.
Los príncipes, que vivían en Flandes, vinieron a España el mismo año de la muerte de su madre, dejando allí a su heredero, el príncipe Carlos, nacido en el año 1500 así como a sus otros hijos, al cuidado de minístrales de confianza. En el año 1504, la reina Juana y su marido el príncipe Felipe de Habsburgo fueron nombrados reyes de las Españas, estableciendo su corte en Valladolid. Allí, la reina se sentía desgraciada ante las constantes infidelidades de su bien parecido marido, apodado «El Hermoso» (Felipe I de Castilla), archiduque de Austria y heredero además del emperador Maximiliano I, emperador del Sacro Imperio Romano Germánico.
El rey Fernando mantuvo su condición de rey algunos años, coincidiendo con el reinado de su hija y el rey Felipe para tranquilizar a la nobleza castellana, suspicaz con aquellos reyes venidos del extranjero. Tras lo cual, con más de 50 años de edad, quería una vejez tranquila y por ello, renunció a la corona de las Españas en manos de sus herederos y se retiró a sus posesiones de Nápoles, dejando el reino de España y de sus colonias a su heredera, la reina Juana casada, como se afirmó, con Felipe de Habsburgo.
El rey Fernando, se había casado con una adolescente de 18 años, Germana de Foix, hija del noble francés Juan de Foix y sobrina de la reina de Francia. Las intenciones del regente era tener un hijo que le quitara a los del archiduque Felipe, el derecho a ser rey al menos de Aragón. Pero sus relaciones sexuales con su esposa dejaban mucho que desear, ya no tenía la potencia de su juventud, cuando le era infiel a la reina Isabel con cortesanas como Beatriz de Bobadilla, a la que la reina mandó casar con el conde de la Gomera Guillen Peraza, para sacarla de la corte y de los brazos de su marido. Pero Doña Germana no se quedaba preñada. Fernando recurrió a mejunjes y brebajes afrodisiacos para conseguir su propósito. El rey comía y bebía de cientos de disparatados mejunjes supuestamente estimulantes que, lejos de reforzarle la potencia sexual, los vomitaba, estando en riego de perecer envenenado, pero de la potencia sexual prometida, nada de nada.
La muerte de Felipe I (archiduque Felipe de Augsburgo), al jugar a la pelota en la casa burgalesa del «Cordón», levantó las sospechas de que había sido envenenado por su suegro, nada más lejos de la realidad, pero la enamorada reina viuda se volvió loca, siendo incapacitada para reinar, haciéndose cargo de la regencia hasta el regreso del rey Fernando, el Cardenal Cisneros. Vuelto Fernando a Castilla, le acompañó su joven esposa.
A finales de 1517, el príncipe Carlos desembarco por Villaviciosa (Asturias), tras un accidentado viaje desde su Flandes natal para hacerse cargo de la corona española con tan solo diecisiete año. En los 9 años de convivencia con su abuelo, el viejo rey Fernando, le hicieron granjearse el afecto del anciano, que siempre le pedía que cuidase del reino, tan trabajosamente reunificado junto con su primera esposa, la reina Isabel, que gobernara con diligencia las vastas posesiones en América y, sobre todo, que cuidara de Germana, su joven mujer. En una carta que hizo llegar a su nieto le encomendó: «Vos mirareis por ella y la honrareis y la acatareis para que pueda ser enaltecida por vos y remediadla en todas sus necesidades, pues no le queda, después de Dios, otro remedio sino sólo vos».
A los 63 años de edad, el rey Fernando de Aragón y de Castilla, entregó su alma a Dios un 23 de enero de 1526 y el rey Carlos, que todavía no había aprendido a hablar en castellano, no le caía bien a casi nadie, a excepción de la viuda de su abuelo Fernando, que como hablaba francés como él, pronto se estableció entre ellos una gran amistad y complicidad.
De la complicidad se pasó al amor hasta el punto que, el rey mando a fabricar una pasarela aérea cubierta, del el palacio real de Valladolid hasta la casona de la reina viuda, de manera que, tanto el rey Carlos como su hermana Leonor, visitasen a la reina viuda.
Las visitas menudearon tanto que, en 1518, doña Germana dio a luz a una niña a la que se le impuso el nombre de Isabel, cuya supuesta paternidad ha sido negada por varios autores, hasta que la historiadora contemporánea Regina Pinilla, halló en el Archivo de Simancas, el testamento de Germana de Foix, por el que le dejaba un collar de ciento treinta y tres perlas gruesas a su hija la serenísima infanta de Castilla Doña Isabel, hija del Emperador, mi Señor. Esta hija natural nunca fue vista por su padre, ya que ingresó desde muy pequeña en un convento de clausura.
Ante este natalicio y para evitar rumores dañosos, El rey Carlos I dejó de cultivar su amistad con la reina viuda, arreglando su matrimonio con el marqués de Brandeburgo. Según los rumores de la época, este hombre se empeñó en tener descendencia con la ex reina, como antes ocurrió al rey Fernando II de Aragón, con nulo éxito, por lo que, según cuentan las crónicas, un día 5 de julio de 1525, el marqués, que tenía treinta y tres años, llegó al galope de su caballo para ver a su esposa Germana que estaba en Valencia. El calor de la estación y el cansancio de la galopada produjo su deceso, como está escrito:»…con el quebranto y el cansancio que había llegado, no se había abstenido de llegar a su esposa Germana, con la moderación que convenía, antes se había comportado muy destempladamente con el vicio de la carne…». Queda claro, por tanto que Juan de Brandeburgo falleció por venir fatigado y no haber descansado antes de la coyunda con su esposa, Germana de Foix. Alguien justificó, sin fundamento, que la muerte fue producida por la obesidad de la marquesa.
La segunda viudedad de la ex reina, al parecer atrajo de nuevo al Emperador Carlos I de España y V de Alemania y durante los festejos de la boda de su hermana Leonor con Francisco I de Francia, Germana apareció del brazo de Carlos y estuvieron bailando toda la noche. Los festejos terminaron en una posada de Illescas (Toledo), y para evitar murmullos, el mismo día que el Emperador Carlos se casó con Isabel de Portugal el 20 de enero de 1526 en Sevilla, Germana de Foix se comprometía con Fernando de Aragón, Duque de Calabria, este duque había sido hecho prisionero en la guerra de Nápoles por el general Gonzalo Fernández de Córdoba, apodado el Gran Capitán, ahora transformado en hombre de confianza. El embajador polaco Dantisco llegó a decir de esta boda:«Este buen príncipe, con un linaje de más de ochenta reyes, forzado por su penuria ha venido a casar con esta corpulenta vieja, un gran escollo famoso por sus naufragios».
El tercer matrimonio de Germana de Foix, levanto una ola de burlas en Castilla, pero al menos, los amorío de Carlos I de España y V de Alemania, cesaron para siempre.
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